ROŽAK®
Film tablete
30 x 75 mg

Proizvođač: HABIT PHARM A.D. Ivanjica

IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN): Rožak®, klopidogrel

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta preparata Rožak® 75 mg sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel-hidrogensulfata).

FARMACEUTSKI OBLIK
Film tablete.
Rožak® film tablete od 75 mg su okrugle, bikonveksne film tablete ružičaste boje.

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Klopidogrel je indikovan za prevenciji aterotrombocitnih pojava kod:
•  Pacijenata sa infarktom miokarda (od nekoliko dana do manje od 35 dana), ishemičnog moždanog udara (od 7 dana do manje od 6 meseci) ili utvrđene bolesti perifernih arterija.
•  Pacijenata koji pate od akutnog koronarnog sindroma:
•  Bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući pacijente kod kojih je perkutanom koronarnom intervencijom ugrađen stent, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA);
•  kod akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA) kod lečenih pacijenata koji ispunjavaju uslove za trombolitičku terapiju.

Doziranje i način primene

Odrasli i stari
Klopidogrel se primenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg dnevno (na pun ili prazan želudac jer hrana ne utiče na dejstvo leka).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

- bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca); doziranje klopidogrela treba započeti sa udarnom dozom od 300 mg, a zatim nastaviti sa primenom od 75 mg, jednom dnevno (u kombinaciji sa 75-325 mg acetilsalicilne kiseline dnevno).

Pošto više doze acetilsalicilne kiseline povećavaju rizik od krvarenja, ne preporučuje se više od 100 mg ASA dnevno.

Nije formalno ustanovljena optimalna dužina trajanja tretmana. Podaci iz kliničkih studija su obuhvatili upotrebu klopidogrela do 12 meseci i maksimalna korist je postignuta pri primeni od 3 meseca.

- kod akutnog infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta klopidogrel se daje u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg, a započinje se sa udarnom dozom u kombinaciji sa ASA-om, sa ili bez trombolitika.

Kod pacijenata starijih od 75 godina doziranje klopidogrela treba započeti bez udarne doze.

Sa primenom kombinovane terapije treba početi odmah nakon pojave prvih simptoma i nastaviti najmanje četiri nedelje. U ovim studijama nije proučavana korist od kombinovane upotrebe klopidogrela i acetilsalicilne kiseline duže od 4 nedelje.

Deca i adolescenti
Ne postoje podaci o bezbednoj primeni klopidogrela kod dece.

Kontraindikacije

Rožak® je kontraindikovan u sledećim situacijama:
•  Kod osoba koje su preosetljive na aktivnu supstancu ili neke od pomoćnih supstanci u sastavu ovog leka,
•  Kod pacijenata koji imaju ozbiljna oboljenja jetre,
•  Kod pacijenata koji imaju aktivna patološka krvarenja, kao što su peptički ulkus ili intrakranijalna krvarenja.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Zbog neželjenih dejstava koje može da izazove klopidogrel, kao što su krvarenja i drugi hematološki problemi, veoma je važno raditi određivanje broja krvnih ćelija i druge analize, kad god klinički simptomi ukazuju na pojačano krvarenje tokom terapije klopidogrelom.

Kao i druge antitrombocitne agense, i klopidogrel treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od povećanog krvarenja usled trauma, operacija ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji primaju terapiju ASA, nesteroidne anti-inflamatorne lekove, uključujući i COX-2 inhibitore, heparin ili inhibitore glukoproteina IIb/IIIa. Pacijenti koji su na terapiji klopidogrelom treba da prate i najmanje znake krvarenja, uključujući i skrivena krvarenja, posebno tokom prvih nedelja terapije i/ili posle invazivne procedure ili operacije na srcu.

Ne preporučuje se istovremena upotreba klopidogrela i varfarina, jer može dovesti do povećanja intenziteta krvarenja. Kod pacijenta kojeg je potrebno podvrgnuti odgovarajućoj operaciji, a antitrombocitni efekat nije neophodan, treba prestati sa davanjem klopidogrela 7 dana pre operacije.

Klopidogrel produžava vreme krvarenja i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa lezijama koje imaju sklonost ka krvarenju (naročito gastrointestinalne i intraokularne lezije).

Potrebno je obavestiti pacijenta da će, ukoliko je na terapiji klopidogrelom (sa ili bez ASA), možda imati problema da zaustavi krvarenje i da je neophodno da obavesti lekara ukoliko primeti bilo kakvo neobično krvarenje (mesto krvarenja i trajanje).

Pre zakazivanja bilo kakve operacije i pre uzimanja bilo kakvog novog leka, pacijenti koji su na terapiji klopidogrelom treba da obaveste lekara ili zubara o tome.

Veoma retko se javlja trombotička trombocitopenijska purpura (TTP), nekada i posle veoma kratke upotrebe klopidogrela. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatijska hemolitička anemija, koje mogu biti udružene sa neurološkim problemima, renalnom disfunkcijom ili groznicom. TTP je potencijalnofatalno stanje i zahteva hitno lečenje koje uključuje plazmaferezu.

Na osnovu ovih podataka, klopidogrel se ne preporučuje pacijentima sa akutnim ishemijskim šlogom (kraćim od 7 dana).

Terapijska iskustva sa klopidogrelom su ograničena u pogledu pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Iz tog razloga klopidogrel treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Terapijska iskustva su ograničena i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre i predispozicijom za krvarenje. Klopidogrel treba primenjivati sa oprezom i kod ovih pacijenata.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Varfarin: Ne preporučuje se istovremena upotreba klopidogrela i varfarina zbog mogućeg povećanja intenziteta krvarenja.

Inhibitori glukoproteina IIb/IIIa: Klopidogrel treba da se koristi sa oprezom prilikom istovremene upotrebe sa inhibitorima glukoproteina IIb/IIIa kod pacijenata kod kojih je povećan rizik od krvarenja zbog trauma, operacija ili nekih drugih patoloških stanja.

Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne modifikuje klopidogrel-posredovanu inhibiciju ADP-indukovane agregacije trombocita, ali klopidogrel potencira efekte ASA-e na kolagen-indukovanu agregaciju trombocita.
Stoga, istovremena upotreba 500 mg ASA-e dva puta dnevno, u jednom danu i klopidogrela ne utiče značajnije na produžavanje vremena krvarenja indukovanog uzimanjem klopidogrela.
Moguće su farmakodinamske interakcije između klopidogrela i ASA, koje mogu dovesti do povećanja rizika od krvarenja.
Zato je potrebno istovremenu upotrebu ova dva leka primenjivati sa oprezom.
Pa ipak, ASA i klopidogrel su se istovremeno koristili i do godinu dana.

Heparin: Kliničke studije koje su sprovođene na zdravim dobrovoljcima su pokazale da klopidogrel ne mora nužno da modifikuje dozu heparina ili da poveća efekat heparina na koagulaciju.
Istovremena upotreba heparina i klopidogrela ne utiče na inhibiciju agregacije trombocita koja je indukovana klopidogrelom.
Moguće su farmakodinamske interakcije, koje mogu dovesti do povećanja rizika od krvarenja.
Zato je potrebno istovremenu upotrebu ova dva leka primenjivati sa oprezom.

Trombolitici: Procenjeno je da je bezbedna primena klopidogrela zajedno sa fibrinom, ne-fibrinskim specifičnim trombolitičkim i heparinskim agensima, kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidenca pojave krvarenja je slična kao i kod istovremene primene trombolitičkih agenasa i heparina sa ASA-om.

Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL): Kliničke studije koje su sprovođene na zdravim dobrovoljcima su pokazale da istovremena primena klopidogrela i naproksena povećava okultni gastrointestinalni gubitak krvi. U nedostatku studija o interakcijama klopidogrela sa drugim NSAIL-ma, nije u potpunosti razjašnjeno da li postoji povećan rizik od gastrointestinalnih krvarenja prilikom upotrebe svih NSAIL. Zbog toga, istovremenu upotrebu klopidogrela i NSAIL-a, uključujući i COX-2 inhibitore, treba primenjivati sa oprezom.

Ostala uporedna terapija: Sprovođene su kliničke studije koje su bazirane na istovremenoj upotrebi klopidogrela i drugih lekova sa ciljem da ispitaju mogućnost farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija.
Nisu primećene klinički značajne farmakodinamske interakcije prilikom istovremene upotrebe klopidogrela sa atenololom, nifedipinom ili oba istovremeno.
Farmakodinamska aktivnost klopidogrela nema značajniji uticaj na dejstvo fenobarbitala, cimetidina ili estrogena, ako se istovremeno s njima koristi. Farmakokinetika digoksina i teofilina se ne menjaju prilikom njihove istovremene primene sa klopidogrelom.
Antacidi ne utiču na stepen apsorpcije klopidogrela.
Podaci dobijeni iz studija koje su sprovedene na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da metabolit klopidogrela, karboksilna kiselina, inhibira aktivnost citohroma P450 2C9. To može potencijalno da dovede do povećanja plazma koncentracija lekova koji se metabolišu preko citohrom P450 2C9, kao što su fenitoin, tolbutamid i NSAIL-a. Podaci iz CAPRIE studije indiciraju da je bezbedna primena fenitoina i tolbutamina zajedno sa klopidogrelom. Neki delovi o specifičnim interakcijama lekova su opisani gore, dok studije o interakcijama klopidogrela sa drugim lekovima nisu rađene kod pacijenata sa aterotrombotičkim bolestima.
Kliničke studije koje su ispitivale interakcije klopidogrela sa diureticima, beta blokatorima, ACE inhibitorima, antagonistima kalcijuma, lekovima koji snižavaju nivo holesterola, koronarnim vazodilatatorima, antidijabeticima (uključujući insulin), antiepileptičnim agensima, hormonskim supstituentima i inhibitorima glukoproteina IIb/IIIa, nisu pokazale veći značaj ovih interakcija.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća
Ne postoje klinički podaci o bezbednosti prilikom primene klopidogrela kod trudnica, tako da se zbog predostrožnosti ne preporučuje upotreba klopidogrela kod trudnica.
Studije koje su sprovedene na životinjama nisu pokazale direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, fetalni i embrionalni razvoj, kao i na sam porođaj i postnatalni razvoj.

Laktacija
Studije koje su rađene na pacovima su pokazale da se klopidogrel i/ili njegovi metaboliti ekskretuju u mleko. Ne postoje podaci o tome da li se ovaj lek ekskretuje u majčino mleko.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
Klopidogrel neznatno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama.

Neželjena dejstva

Podaci iz kliničkih studija:
Ispitivana je bezbednost primene klopidogrela kod više od 42 000 pacijenata, od kojih je 9 000 pacijenata bilo na terapiji klopidogrelom godinu dana i duže.
Rađene su studije koje su ispitivale klinički značajne neželjene efekte i one su nazvane CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT.
CAPRIE studija opisuje dobru tolerabilnost klopidogrela u dozi od 75 mg dnevno u poređenju sa 325 mg ASA-u.
Ukupna podnošljivost klopidogrela u ovoj studiji je slična tolerabilnosti ASA-e, bez obzira na starosnu dob, pol i rasu.

Hemoragični poremećaji:

CAPRIE studije
U CAPRIE studiji pacijenti su tretirani ili sa klopidogrelom ili sa ASA-om i ukupna incidenca krvarenja je bila 9,2%.
Incidenca težih slučajeva je bila 1,4% za klopidogrel i 1,6% za ASA-u.
Kod pacijenata koji su primali klopidogrel procenat gastrointestinalnih krvarenja je bio 2,0%, a u 0,7% slučajeva se morala izvršiti hospitalizacija. Kod pacijenata koji su primali ASA-u odnos odgovora je bio 2,7% i 1,1%.
Incidenca ostalih krvarenja je bila veća kod pacijenata koji su primali klopidogrel (7,3%) nego kod pacijenata koji su bili na terapiji ASA-om (6,5%).
Incidenca pojave težih slučajeva je bila slična u obe tretirane grupe (0,6% i 0,4%).
Najčešće zabeleženi slučajevi u obe grupe su bili: purpura/modrice/hematomi i epistaksa.
Ostali manje česti slučajevi su bili: hematoma, hematurija i krvarenje iz oka (najčešće konjuktivalno).
Incidenca intrakranijalnih krvarenja je bila 0,4% za pacijente koji su uzimali klopidogrel i 0,5% za pacijente na terapiji ASA-om.

CURE studije
CURE studije su proučavale primenu kombinacije klopidogrel+ASA u poređenju sa kombinacijom placebo+ASA i dovele do zaključka da ove kombinacije ne dovode do značajnog povećanja životno-ugrožavajućih krvarenja (odnos je 2,2% : 1,8%) ili fatalnih krvarenja (0,2% : 0,2%), ali rizik od velikih, manjih i ostalih krvarenja je znatno viši kod pacijenata koji primaju kombinaciju klopidogrel+ASA; srednja krvarenja koja nisu životno-ugrožavajuća (1,6% za klopidogrel+ASA i 1,0% placebo+ASA), primarna gastrointestinalna krvarenja i krvarenja na mestu uboda i manja krvarenja (5,1% klopidogrel +ASA, odn. 2,4% placebo+ASA). Incidenca intrakranijalnog krvarenja za obe grupe je bila 0,1%.
Stepen krvarenja velikog intenziteta prilikom primene kombinacije klopidogrel+ASA je dozno zavisan od ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), a za kombinaciju placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).

Rizik od krvarenja (životno-ugrožavajućih krvarenja, krvarenja velikog i manjeg intenziteta i ostalih krvarenja) opada tokom trajanja studija:
•  mesec [klopidogrel: 599/6259 (6,9%); placebo: 413/6303 (6,6%)]
1-3 meseca [klopidogrel: 276/6123 (4,5%); placebo: 144/6168 (2,3%)]
3-6 meseci [klopidogrel: 228/6037 (3,8%); placebo: 99/6048 (1,6%)]
6-9 meseci[klopidogrel: 162/5005 (3,2%); placebo: 74/4972 (1,5%)]
9-12 meseci[klopidogrel: 73/3841 (1,9%); placebo: 40/3844 (1,0%)]

Nije bilo ispada u vidu većih krvarenja u toku 7 dana od ugradnje bajpasa kod pacijenata koji su prestali da uzimaju terapiju 5 dana pre operacije (4,4% klopidogrel +ASA, odn. 5,3% placebo+ASA).
Kod pacijenata koji su nastavili sa terapijom posle 5 dana od ugradnje bajpasa incidenca ispada je 9,6% za klopidogrel +ASA, odn. 6,3% za placebo+ASA.

CLARITY studije
Zabeleženo je povećanje ukupnih krvarenja kod grupe koja je primala kombinaciju klopidogrel+ASA (17,4%) u odnosu na placebo+ASA grupu (12,9%). Incidenca pojave velikih krvarenja je bila slična za obe grupe (1,3% klopidogrel +ASA, odn.1,1% placebo+ASA).
Ova pojava je ustanovljena u svim podgrupama pacijenata definisanih osnovnim karakteristikama, odnosno vrstom fibrinolitičke ili heparinske terapije. Incidenca fatalnih krvarenja (0,8% klopidogrel +ASA, odn.0,6% placebo+ASA) su bile niske i slične za obe grupe.

COMMIT studije
Ukupna stopa necerebralnih velikih krvarenja i cerebralnih krvarenja bila je niska i slična za obe grupe (0,6% klopidogrel +ASA, odn.0,5% placebo+ASA).

Hematološki poremećaji:

CAPRIE studije
Teška neutropenija (<0,45 x 10 9 /L) je primećena kod 4 pacijenta (0,04%) koja su primala klopidogrel i kod 2 pacijenta (0,02%) koja su bila na terapiji ASA-om.
Dva od 9 599 pacijenata koji su primali klopidogrel i nijedan od 9 586 pacijenata koji su bili na terapiji ASA-om su imali nivo neutrofila na nuli.
Zabeležen je jedan slučaj aplastične anemije u toku tretmana klopidogrelom.
Izražena trombocitopenija (<80 x 10 9 /L) je primećena kod 0,2% pacijenta koja su primala klopidogrel i kod 0,1 % pacijenata koja su bila na terapiji ASA-om.

CURE i CLARITY studije
Broj pacijenata sa trombocitopenijom i neutropenijom je bio sličan u obe grupe.

Ostala klinički značajna neželjena dejstva dobijena iz CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT studija su navedene u Tabeli:

Učestalost pojavljivanja:
Veoma česta (≥1/10)
Česta (≥1/100,<1/10)
Povremena (≥1/1000, <1/100)
Retka (≥1/10000, <1/1000)
Veoma retka (<1/10000), nepoznata

Postmarketinške studije:

Najčešče zabeležena reakcija u postmarketinškim studijama je krvarenje i uglavnom se javlja u prvom mesecu terapije.

Krvarenje: postoje zabeleženi slučajevi krvarenja sa fatalnim ishodom (posebno intrakranijalne, gastrintestinalne i retroperitonealne hemoragije), posebno su teški slučajevi ozbiljnih krvarenja na koži (purpura), mišićno-skeletna krvarenja (hemartroza i hematom), krvarenja iz oka (konjuktivalna, okularna i retinalna), epistaksa, krvarenja u respiratornom traktu (hemoptiza, pulmonalna hemoragija), zabeležene su i hematurija i krvarenje iz operativne rane, takođe su zabeleženi i slučajevi ozbiljnih hemoragija kod pacijenata koji su istovremeno uzimali klopidogrel i ASA-u ili klopidogrel zajedno sa ASA i heparinom.

Predoziranje

Posledica predoziranja prilikom upotrebe klopidogrela može biti prolongirano krvarenje, a samim tim i komplikacije koje nastaju kao posledica krvarenja.
Ne postoji antidot koji se daje prilikom uzimanja prevelike doze klopidogrela.
Da bi se sprečilo dugotrajno krvarenje, može da se izvrši transfuzija trombocita i time smanje efekti klopidogrela.

FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Inhibitor agregacije trombocita, isključujući heparin.

ATC kod: B01AC04

Klopidogrel selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove receptore na trombocitima a time i ADP-posredovanu aktivaciju glukoprotein IIb/IIIa kompleksa, čime se inhibira agregacija trombocita. Biotransformacija klopidogrela je potrebna da bi došlo do inhibicije agregacije trombocita. Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita, tako što indukuje druge agoniste blokirajući širenje aktivacije trombocita otpuštanjem ADP-a. Klopidogrel deluje tako što ireverzibilno modifikuje ADP-receptore na trombocitima. Zato, trombocitima koji su izloženi dejstvu klopidogrela se menja životni vek, a povrataknjihove normalne funkcije odvija se stopom koja odgovara njihovompoluživotu u cirkulaciji. Ponovljena doza od 75 mg klopidogrela dnevno dovodi do značajne inhibicije ADP-indukovane agregacije trombocita od prvog dana, zatim konstantno raste i dostiže stanje ravnoteže između trećeg i sedmog dana. U stanju ravnoteže prosečan nivo inhibicije pri dozi od 75 mg klopidogrela dnevno je bio između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vreme trajanja krvarenja se postepeno vraćaju na osnovne vrednosti pet dana nakon prestanka terapije.

Bezbednost i efikasnost klopidogrela je ocenjena u 4 dvostruko slepe studije koje su uključivale preko 80 000 pacijenata: CAPRIE studija koja je vršila poređenje klopidogrela sa ASA-e i CURE, CLARITY i COMMIT studije koje su poredile klopidogrel sa placebom, oba leka su davana u kombinaciji sa ASA i drugom standardnom terapijom.

Nedavni infarkt miokarda (MI) , moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest

Studija „CAPRIE“ je uključila 19185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestuje kao infarkt miokarda (<35 dana), skorašnji ishemijski moždani udar (između 7 dana i 6 meseci) ili ustanovljena periferna arterijska bolest (PAD). Pacijenti su bili randomizirani sa klopidogrelom 75 mg/dan ili acetilsalicilnom kiselinom 325 mg/dan, i praćeni naredne 1 do 3 godine. Veći deo podgrupe pacijenata sa infarktom miokarda je primio ASA-u prvih nekoliko dana nakon infarkta miokarda.

Klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemijskih oštećenja (infarkt miokarda, moždani udar, ishemijska i vaskularna smrt) u poređenju sa ASA-om. U nameri da se analizira tretman, 939 slučajeva je posmatrano u okviru grupe koja je primala klopidogrel i 1 020 slučajeva u ASA podgrupi (relativno smanjenje rizika (RRR) 8,7%, [95%CI: 0,2 do 16,4]; p=0,045), što dovodi do toga da, za svakih 1 000 pacijenata tretiranih 2 godine, njih 10 [CI: 0 do 20] su preventivno zaštićeni od novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekudarnog parametra ne pokazuje značajne razlike između klopidogrela (5,8%) i ASA (6,0%).

U podgrupi koja je analizirana u odgovarajućim uslovima (infarkt miokarda, moždani udar, ishemijsko oštećenje i PAD) korist pri primeni je najveća (postignut statistički značaj pri p=0,003) kod pacijenata koji spadaju u grupu onih kod kojih je ustanovljena periferna arterijska bolest (PAD), (posebno onih sa istorijom infarkta miokarda) (RRR=23,7 %; CI:8,9-36,2) i slabija (ne razlikuje se značajno od ASA) kod bolesnika sa moždanim udarom (RRR=7,3%; CI: -5,7-18,7). Kod pacijenata koji su uključeni u kliničke studije samo na osnovu infarkta miokarda, klopidogrel je bio numerički inferiorniji, ali se statistički nije razlikovao od ASA (RRR= -4.0%, CI: -22,5 do 11,7). Osim toga, u subgrupi koja je analizirana po godinama utvrđeno je da je efekat klopidogrela manji kod pacijenata preko 75 godina nego kod pacijenata ≤ 75 godina.

Pošto studija CAPRI nema mogućnosti da evaluira efikasnost kod pojedinih subgrupa, nejasno je da li su razlike u relativnom smanjenju rizika u okviru zadatih uslova realne, ili su samo slučajne.

Akutni koronarni sindrom
U CURE studijama je učestvovalo 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su u poslednjih 24 sata imali bol u grudima ili simptome koji ukazuju na ishemiju. Pacijenti su morali da imaju ili EKG promene koje su ukazivale na ishemiju ili povišen nivo srčanih enzima, troponina I ili T koji su najmanje dva puta veći od normalnog. Pacijenti su bili randomizirani sa klopidogrelom (300 mg udarna doza, a nakon toga 75 mg /dan, N = 6 259) ili placebom (N = 6 303), oba u kombinaciji sa ASA (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su bili lečeni u periodu do jedne godine. U CURE studijama 823 (6,6%) pacijenata je primalo terapiju antagonista GPIIb / IIIa receptora. Heparin je primenjen u više od 90% pacijenata i relativni odnos krvarenja kod pacijenata na terapiji klopidogrelom i placebom nije značajnije zavisio od istovremene primene heparinske terapije.

Broj pacijenata koji su doživeli primarni parametar [kardiovaskularnu (CV) smrt, infarkt miokarda (MI), ili moždani udar] bio je 582 (9,3%) u klopidogrel-tretiranoj grupi i 719 (11,4%) u placebo-tretiranoj grupi, 20% redukcija relativnog rizika (95% CI 10% -28%, p = 0.00009) za klopidogrel-tretiranu grupu (17% redukcija relativnog rizika kod pacijenata tretiranih klasično, 29% koji su preživeli perkutanu koronarnu angioplastiku-PTCA sa ili bez stenta i 10 % kod pacijenata koji su pretrpeli ugradnju bajpasa-CAGB). Novi kardiovaskularni poremećaji (primarni parametar) se sprečavaju, sa redukcija relativnog rizika od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26.7), 6% (CI : -33,5; 34.3) i 14% (CI: -31,6; 44,2), tokom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 meseci studija. Stoga, posle 3 meseca lečenja, uočena korist u ASA + klopidogrel grupi se nije dodatno povećala, dok je rizik od krvarenja perzistirao.

Upotreba klopidogrela u CURE je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
Broj pacijenata koji su doživeli co-primarni parametar (CV smrt, MI, moždani udar ili refraktornu ishemiju) bio je 1 035 (16,5%) u klopidogrel-tretiranoj grupi i 1 187 (18,8%) u placebo-tretiranoj grupi, sa redukcijom relativnog rizika od 14% (95% CI, 6% -21%, p = 0.0005) za klopidogrel-tretiranu grupu. Ova prednost je uglavnom statistički značajna zbog redukcije u incidenci MI [287 (4,6%) u klopidogrel tretiranoj grupi i 363 (5,8%) u grupi placebo]. Nije primećen uticaj na stepen rehospitalizacije pacijenata sa nestabilnom anginom.

Rezultati dobijeni u populaciji s različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, niski do visoki nivoi rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, starost, pol, itd.) su u skladu s rezultatima primarnih analiza. Konkretno, u post-hoc analizi kod 2 172 bolesnika (17% od ukupnog broja učesnika u CURE studiji) koji su podvrgnuti ugradnji stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali da je klopidogrel u odnosu na placebo, pokazao značajanu redukciju relativnog rizika od 26,2% za co-primarni parametar (CV smrti, MI, moždani udar) i takođe značajanu redukciju relativnog rizika od 23,9% za drugi co-primarni parametar (CV smrti, MI, moždani udar ili refraktornu ishemiju). Osim toga, profil bezbednosti klopidogrela u ovoj podgrupi pacijenata nije zabrinjavajući. Dakle, rezultati iz ove podgrupe su u skladu sa ukupnom analizom rezultata studije.

Korist primećena kod klopidogrela nezavisna je od akutne i dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što je heparin/LMWH, antagonisti GP IIb/IIIa, lekovi za smanjenje masnoće u krvi, beta-blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela posmatrana je nezavisno od doze ASA-e (75-325 mg jednom dnevno). Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda i elevacijom ST segmenta, posmatrana je bezbednost i efikasnost u dve randomizirane, placebo kontrolisane, duplo slepe studije, CLARITY i COMMIT. CLARITY studije su uključile 3 491 pacijenta koji su poslednjih 12 sati pretrpeli infarkt miokarda sa povišenim ST segmentom i kod kojih je bila planirana trombolitička terapija.

Pacijenti su primali klopidogrel (300 mg udarna doza, zatim 75 mg dnevno, n=1 752) ili placebo (n= 1739), oba u kombinaciji sa ASA (150-325 mg udarnom dozom a zatim 75-162 mg dnevno), fibrinolitičke agense i ukoliko je potrebno, heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni parametar uključivao je pojavu začepljene arterije koja je mogla biti uzrok infarkta na urađenom angiogramu ili smrt ili ponovnu pojavu infarkta miokarda pre koronarne angiografije. Kod pacijenata koji nisu radili angiografiju, primarni parametar bila je smrt ili ponovni infarkt miokarda do osamog dana ili do otpuštanja iz bolnice.

Populacija pacijenata je uključivala 19,7% žena i 29,2% pacijenata starijih od 65 godina. Ukupno 99,7% pacijenata primalo je fibrinolitike (fibrin specifične: 68,7% i nefibrin-specifične: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta-blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine. 15% pacijenata u klopidogrel grupi i 21,7% u placebo grupi je dostiglo primarni parametar sa apsolutnom redukcijom od 6,7% i mogućom redukcijom od 36%, favorizujući klopidogrel (95% CI:24, 47%; p<0,001), što se uglavnom odnosi na redukciju začepljenja infarktne arterije.

Ta korist je konzistentna u svim subgrupama uključujući i godine i pol pacijenata, lokaciju infarkta i koji tip fibrinolitika ili heparina se koristi. 2x2 faktorijel dizajn COMMIT studije uključuje 45 852 pacijenata koji su u poslednja 24 sata imali simptome koji ukazuju na infarkt miokarda a praćeni su EKG abnormalnostima (npr. povišen ST, depresija ST ili blok leve grane). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg dnevno, n=22 961) ili placebo (n=22 891) u kombinaciji sa ASA-om (162 mg dnevno) 28 dana ili do otpuštanja iz bolnice. Koprimarna krajnja tačka je bila smrt usled bilo kog uzroka i prva pojava ponovnog infarkta, šloga ili smrt. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starijih od 60 godina (26% starijih od 70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike. Klopidogrel značajno smanjuje relativni rizik od smrti bilo kog uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, šloga ili smrti za 9% (p=0,002) sa apsolutnom redukcijom od 0,5% i 0,9%. Korist je konzistentna u odnosu na godine, pol, da li pacijenti primaju ili ne primaju fibrinolitike, i primećena je već u prvih 24 sata.

Farmakokinetički podaci

Nakon ponovljene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Međutim, plazma koncentracije aktivnog oblika su veoma niske i ispod limita kvantifikacije (0,00025 mg/L) već posle 2 sata. Resorpcija je najmanje 50%, bazirana na urinarnoj ekskreciji metabolita klopidogrela.

Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri, i glavni metabolit koji je inaktivan, derivat je karboksilne kiseline, što predstavlja oko 85% cirkulišuće komponente u plazmi. Najviša koncentracija ovog metabolita u plazmi (približno 3 mg/L posle ponovljenih oralnih doza od 75 mg) pojavljuje se približno 1 sat nakon primene leka. Klopidogrel je "prolek". Aktivni metabolit, derivat tiola, nastao je oksidacijom klopidogrela do 2-okso-klopidogrela i kasnije hidrolize. Oksidacija je regulisana primarno Citohrom P 450 izoenzimima 2B6 i 3A4 i u manjoj meri od strane 1A1, 1A2 i 2C19. Aktivni tiol metabolit, koji je izolovan in vitro, vezuje se brzo i ireverzibilno za receptore na trombocitima, i tako inhibira agregaciju trombocita. Ovaj metabolit nije detektovan u plazmi.

Kinetika glavnih cirkulišućih metabolita je linearna (plazma koncentracija se proporcionalno povećava sa dozom) u dozi u opsegu od 50 mg do 150 mg klopidogrela.

Klopidogrel i glavni cirkulišući metabolit ireverzibilno se vezuje in vitro za proteine plazme (98% i 94%). U širokom opsegu koncentracija ovo vezivanje u uslovima in vitro je nesaturabilno.

Nakon oralne doze 14 C-označenog klopidogrela kod čoveka, približno 50% je ekskretovano u urinu i približno 46% u fecesu u 120-h intervalu nakon primljene doze. Poluvreme eliminacije glavnog cirkulišućeg metabolita bilo je 8 sati nakon pojedinačne doze i ponovljene primene.

Posle ponovljene doze od 75 mg klopidogrela po danu, plazma nivo glavnog cirkulišućeg metabolita niži je kod pacijenata sa teškim bubrežnim poremećajem (klirens kreatinina od 5-15 mL/min) u odnosu na pacijente sa umerenim bubrežnim poremećajima (klirens kreatinina od 30-60 mL/min) i kod zdrave populacije. Iako je inhibicija u ADP-indukovanoj agregaciji trombocita bila niža (25%) u odnosu na zdravu populaciju, produženje krvarenja slično je kao kod zdrave populacije koja je primala 75 mg klopidogrela po danu.

Osim toga, klinička podnošljivost bila je zadovoljavajuća kod svih pacijenata.

Farmakokinetički i farmakodinamski parametri klopidogrela su ocenjeni i pri pojedinačnoj i višedoznoj studiji kod zdrave populacije i pacijenata sa cirozom (Child-Pugh klase A ili B). Dnevna doza za 10 dana sa klopidogrelom 75mg/dan bila je bezbedna i dobro podnošljiva kod svih pacijenata. Klopidogrel C max za obe pojedinačne doze i stanje ravnoteže "steady state" kod pacijenata sa cirozom je mnogostruko viša nego u normalnim slučajevima. Međutim, plazma nivoi glavnog cirkulišućeg metabolita i efekti leka na agregacijutrombocita indukovanu ADP-om i vreme krvarenja bile su slične za ove dve grupe.

Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Tokom pretkliničkih studija koje su rađene na pacovima i babunima najčešće uočene promene su bile na jetri. Da bi se ove promene desile kod ljudi potrebno je da pacijent primi najmanje 25 puta kliničku dozu od 75 mg/dan, pa da to ima uticaj na hepatičke enzime. Nisu zabeleženi efekti na enzime jetre kod pacijenata koji su primali terapijsku dozu. Pri veoma visokim dozama klopidogrela kod pacova i babuna zabeležena je loša gastrična podnošljivost (gastritis, gastrične erozije i/ili povraćanje). Kada je klopidogrel primenjivan tokom 78 nedelja kod miševa i tokom 104 nedelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno nisu zabeleženi karcinogeni efekti (da bi se ove promene desile kod ljudi potrebno je da pacijent primi najmanje 25 puta kliničku dozu od 75 mg/dan).

Rađene su genotoksične in vitro i in vivo studije i klopidogrel nije pokazao genotoksičnu aktivnost, nađeno je da klopidogrel nema efekta na fertilitet muških i ženskih pacova kao ni teratogeni efekat kod pacova i zečeva. Kada se daje za vreme dojenja kod pacova, klopidogrel uzrokuje manji zastoj u razvoju potomstva. Specifične farmakokinetičke studije koje su rađene sa radio-obeleženim klopidogrelom su pokazale da se lek ili njegovi metaboliti izlučuju u mleku. Zato ne možemo isključiti direktni efekat (blagu toksičnost) ili indirektni efekat (niska palatibilnost).

FARMACEUTSKI PODACI

Lista ekscipijenasa
Pomoćne supstance koje ulaze u sastav jezgra: manitol; celuloza, mikrokristalna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; talk; stearinska kiselina.
Pomoćne supstance koje ulaze u sastav obloge (filma): hipromeloza, makrogol 6000, titan-dioksid, gvožđe(III)oksid, crveni E 172, talk, dimetikon.

Inkompatibilnost
Nema podataka.

Rok upotrebe
Rok upotrebe leka je 2 godine.
Lek se ne sme koristiti nakon isteka roka upotrebe označenog na pakovanju.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju
Čuvati lek na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage i svetlosti.
Lek čuvati van domašaja dece.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
PA/ALU/PVC/Al blister.
3 blistera sa po 10 film tableta, u složivoj kartonskoj kutiji.

Režim izdavanja leka
Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka
Neupotrebljeni lek i sav otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.